研究背景

心力衰竭（心衰）是多数心血管疾病的常见终末期表现，全球约有6,430万心衰患者。心衰患者的左室充盈压升高，随着压力反向传导，肺静脉压力升高，可形成单纯毛细血管后性肺高压（IpcPH），随着病程进展与肺血管重塑，IpcPH可以发展为毛细血管后和前混合性肺高压（CpcPH）。

心衰患者1年、2年、5年及10年的预期生存率分别为87%、73%、57%及35%，而继发于心衰的II型肺高压患者的住院率和病死率明显增加。根据2022 ESC肺高压指南的血流动力学分类，II型肺高压又分为IpcPH及CpcPH。目前对于肺高压的常规疗法，PAH靶向药物治疗，用于II型肺高压的证据有限且相互矛盾，并未在指南中推荐。

CpcPH与肺动脉血管收缩和交感神经过度激活有关。PADN是一种经皮肺动脉介入治疗技术，通过损伤肺动脉外膜的交感神经，从而抑制交感神经活性、增加心排出量、降低肺动脉压力、抑制肺动脉病理性重构、改善患者运动耐力和心脏功能。目前缺乏评价PADN治疗CphPH长期疗效的研究。

研究方法

PADN-5为一项多中心、随机、假手术对照临床研究，旨在探索PADN治疗继发于心衰的CpcPH患者的有效性及安全性。该研究的6个月结果于2019年发表在JACC Cardiovasc Intervention杂志上，本次THT会议，首次披露了其3年的长期临床结局。

本研究共纳入98例继发于左心衰的CpcPH患者，接受最大剂量的心衰药物治疗且达到临床稳定，至少3个月内未使用PAH靶向药物。其中试验组48例（PADN+心衰标准药物治疗），对照组50例（假手术+西地那非+心衰标准药物治疗）。主要终点为临床恶化，包括心源性死亡及再入院，次要终点为全因死亡、中风、肺栓塞和需要起搏器/除颤器植入等。

研究结果

研究结果显示，试验组的临床恶化发生率，无论是术后6个月、术后1年还是术后3年，均显著低于对照组；而术后1年和术后3年，试验组的心衰再入院、心源性死亡及全因死亡发生率，也明显低于对照组（图1）。

图1. 临床预后

其它指标，如N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）和六分钟步行距离（6MWD），无论是术后6个月还是术后3年，试验组均显著优于对照组（图2）。对于术后6个月右心导管检查（RHC）测得的肺血管阻力（PVR）及肺毛细血管楔压（PCWP），试验组均显著低于对照组（图3）。

图2. NT-proBNP与6MWD

图3. RHC测得的血流动力学指标

研究结论

PADN-5研究的3年随访结果证明了PADN可使CpcPH患者长期获益。对比西地那非联合心衰标准药物治疗，PADN联合心衰标准药物治疗可以显著降低临床恶化发生率，无论是术后6个月、术后1年还是术后3年。此外，PADN能够有效改善血流动力学指标，提高患者运动耐力，改善患者心脏功能及临床预后。

肺高压和PADN

随着对肺高压认识的不断深入，世界卫生组织（WHO）根据病因、病理生理机制、临床表现、血流动力学特征等将肺高压分为了5大类，即动脉性肺动脉高压（PAH）、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）、以及未明和（或）多因素所致肺动脉高压。

肺血管由2种不同神经纤维支配：交感神经与非交感神经。近年来，越来越多证据表明交感神经过度激活与PAH进展有关。1980年首次报道了外科肺动脉去神经术（SPADN）的动物实验结果，该研究通过在肺主动脉内行球囊扩张引起肺动脉压力升高，再经SPADN取得有效控制。利用电镜及三维重建技术，2015年发表于JACC Cardiovasc Interv的研究证实，神经干到血管腔的最小距离（＜1 mm）位于肺动脉交叉区左侧，是理想的经皮射频消融范围。

基于上述PAH理论和循证内容，创新性地提出了肺动脉去神经术。该项经皮肺动脉介入治疗技术的首个“First-in-Human”研究PADN-1共纳入21例药物治疗效果欠佳的特发性PAH（IPAH）患者，其中13例接受PADN治疗，于肺主动脉分叉处及左、右肺血管开口处进行消融。6个月随访时，PADN组中1例42岁女性患者的PVR从14.1 WU降至3.8 WU、6MWD从235 m增加至467 m，初步证实了PADN技术在治疗IPAH患者方面的临床效用。

PADN-CFDA研究

PADN-CFDA研究结果的公布再次证实了PADN为PAH患者带来的临床获益。这是一项多中心、单盲、随机假手术对照研究，共纳入128例PAH患者，随机分组接受PADN联合靶向药物（n=63）或假手术联合靶向药物治疗（n=65）。主要终点为基线至6个月的6MWD变化的组间差异。主要纳入标准为18-70岁、症状稳定的PAN患者且至少30天未接受PAH靶向药物治疗；经右心导管检查，PAH被定义为肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg、PVR＞3 WU、肺楔压（PAWP）＜15 mmHg、急性血管反应试验阴性。

研究结果显示，随访期间两组的6MWD均较基线有所改善，但自术后30天起两组间6MWD变化差异愈发显著，且PADN组明显优于假手术组（治疗效应：33.8；95%CI，16.7-50.9；P＜0.001）（图4）。此外，PADN组的心功能和血流动力学情况均优于假手术组（图5）。

图4. 基线至6个月随访期间6MWD变化

图5. 6个月随访期间超声心动图和右心导管检查结果

其他次要终点方面，如PVR、NT-proBNP等，PADN组皆取得了较假手术组更佳的随访结果（图6），且临床恶化发生率更低、符合“达到预期的临床反应（satisfactory clinical response）”标准（NT-proBNP水平较基线下降≥30%、6MWD增加≥10%或30 m、心功能水平改善≥1级，且需至少达标2项）的患者比例更高（图7）。

图6. 其他次要终点

图7. 两组间临床恶化发生率和达到预期的临床反应患者比例对比

在PADN-CFDA研究的基础上，全球多中心临床假手术对照试验PADN将进一步评估PADN在治疗欧美地区PAH患者方面的临床效用，为PADN未来的应用提供更多的临床依据。