“从0到1”的原创性突破

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2017年发表于JAMA Cardiology的“Prognostic Effect and Longitudinal Hemodynamic Assessment of Borderline Pulmonary Hypertension”，主要针对容易被人忽视的高死亡率的临界性肺动脉高压进行研究。

肺动脉高压(PH)的诊断主要是通过右心导管(RHC)测量平均肺动脉压(mPAP)，当其压力值高于25mm Hg即被确诊为PH。虽然一些研究已经证明mPAP低于这个阈值会增加患者的死亡率，但对于临界性PH的知识却了解的甚少。

为了检验临界性PH患者比mPAP较低的患者生存期较低且更容易发展为明显PH的假设，并验证临界性PH的临床相关性。1998年至2014年在Vanderbilt大学医学中心进行的回顾性队列研究，囊括了所有具有临床指征并进行常规RHC检查的患者。我们提取了所有患者的人口统计学、临床数据、有创血流动力学、超声心动图和生命状态。并将患者mPAP值小于或等于18 mm Hg、19 ~ 24 mm Hg和25 mm Hg以上分别定义为参考值、临界PH值和PH值。

在Cox比例风险模型中校正临床相关协变量后，研究的主要结果是全因死亡率；次要结果是在最初诊断为临界性PH的患者中诊断出明显的PH。这两个结果均需在数据分析之前确定的。

我们总共研究4343例患者(平均年龄（标准差）是59[15]岁，51%女性，86%白人)，其中PH和临界性PH患病率分别为62%和18%。在logistic回归模型中，与参考患者相比，高龄、代谢综合征特征和慢性心肺疾病与较高的临界性PH独立相关。在Cox比例风险模型中校正了34个协变量后，与参考患者相比，临界PH与死亡率增加相关(风险比为1.31;95%置信区间,1.04 - -1.65;P =0.001)。死亡的风险随着mPAP的升高而增加，并没有观察到阈值。在70例反复发生RHC的临界性PH患者中，43例(61%)出现明显的PH, 同时mPAP中位数增加5 mm Hg(四分位数范围，−1至11 mm Hg;P <0.001)。

临界性PH在RHC患者中很常见，并与显著的共病、向明显的PH发展和生存期下降相关。mPAP的小幅增加，即使在目前被认为是正常的值，也与死亡率的增加独立相关。有必要进行前瞻性研究，以确定早期干预或密切监测是否能改善这些患者的临床结局。

肺动脉高压是一种由原发性肺血管病变发展而来或继发于慢性肺、心脏或全身疾病的高度病态疾病。mPAP阈值不是基于生理数据;事实上，健康患者的平均(标准差) mPAP为14.0 (3.3)mm Hg，表明正常的上限明显小于25 mm Hg。

一些研究者已经评估了mPAP值低于当前诊断阈值25mm Hg(即临界PH值)的患者的临床特征和预后。重要的是，暂时还未有临界性PH患者的右心导管纵向测量数据。在不同的患者群体中确定临界性PH患者的临床特征、预后和自然病史，对临床实践中确定与肺动脉压力相关的临床风险谱具有重要的影响。在不同的患者群体中确定临界性PH患者的临床资料、预后和自然病史，对临床实践中确定与肺动脉压力相关的临床风险谱具有重要的影响。

这项在一家大型学术医疗中心针对4343名接受右心导管（RHC）治疗的患者进行的队列研究中，校正临床相关协变量后，与参考患者相比，临界性肺动脉高压患者的死亡率明显增加。此外边界性肺动脉高压的患者经过多次导管治疗后，往往会进展为明显的肺动脉高压。与平均肺动脉压较低的患者相比，临界性肺动脉高压的患者应被认为是死亡率较高的危险亚组。

该队列研究共包含了4343名患者，并根据肺动脉平均值进行分类:2684例(62%)患者肺动脉平均压高于25mm Hg(PH), 783例(18%)患者肺动脉平均压介于19到24 mm Hg(临界型PH值)和876例(20%)患者肺动脉平均压在18 mm Hg甚至更少(参照组)。在2684例PH患者中，分别有1768例(66%)和916例(37%)是毛细管后PH和毛细管前PH。总而言之，60%的RHC患者(n=2606)是门诊患者，2/3的RHC患者是冠状动脉疾病(25%;N =1197)，其余患者分别是充血性心力衰竭(20%;N=951)、肺动脉高压(13%;N=619)或主动脉瓣疾病(9%;n=421)。与参照组相比，临界PH患者年龄更大，代谢、血管、心脏和肺部疾病的患病率更高（详见左表）。

临界性PH患者和参考组患者在以衡量的心脏功能、心输出量、心脏指数等数据很相似，但均低于PH组患者。4343例患者中有4009例(92%)在RHC治疗6个月内进行了经胸超声心动图检查（RHC与超声心动图的中位时间间隔是2天；四分位数范围是前19天到前1天）。很显然，在较高的左室（LV）质量指数、左室肥厚和左房扩大的患病率的基础上，临界性PH患者的左室(LV)重构明显比参考患者高。相对于显性PH和参照组，临界性PH的未调整死亡率处于中间水平，对照组、临界性PH患者和显性PH患者的5年生存率分别为83%、75%和59%（详见右表）。

当mPAP被建模为一个连续的、非线性的变量，再对相同的协变量进行调整。在对Cox比例风险模型中34个相关协变量进行校正分析后，与参照组(平均肺动脉压10 mm Hg)相比，死亡风险从mPAP值11 mm Hg开始逐渐增加（见左图）。

研究中70例最初诊断为临界性PH的患者反复进行RHC治疗，与713例未进行RHC治疗的临界性PH患者相比，尽管其他方面非常相近，但这些患者更年轻却有着更严重和高发的心脏疾病。在这个亚组中，70名患者中有43名(61%)随后被诊断为PH, 18名(26%)仍被诊断为临界性PH, 9名(13%)mPAP值小于或等于18 mm Hg（见右图）。在随后RHC诊断为PH的患者中，分别有34例(79%)和9例(21%)发展为毛细管后PH和毛细管前PH。

在学术三级转诊中心中临界性PH患者转诊为RHC非常常见。与mPAP较低的患者相比，这些患者有较高的共病负担和死亡率。大多数反复发生RHC的临界性PH患者会发展成明显的PH。mPAP在目前认为正常范围内的细微升高与死亡率独立相关。这项工作建立在一个不断发展的文献体上，表明临界性PH具有重要的临床意义，并且重新考虑PH的诊断分类可能是有必要的。未来的研究可能会考虑评估更密切的间隔监测或早期治疗干预的疗效，尤其针对左心疾病患者更有必要。

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