发表于Experimental Biology and Medicine 2019年244卷的“Pulmonary arterial hypertension in connective tissue disorders: Pathophysiology and treatment”一文主要深入介绍结缔组织疾病相关的肺动脉高压病理生理学和治疗手段，CTDs作为PAH 最常见的相关疾病，PH的患者数据及资料却极度缺乏，探索之路遥远且艰巨！

肺动脉高压 (PH) 是一种血液动力学状态，通过右心导管 (RHC) 来评估的平均肺动脉压 (mPAP) 会增加 25 mmHg 。属于 Group I 的肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见的疾病，其特征为肺动脉增生和重塑，导致肺血管阻力 (PVR) 的上升和右心衰竭。毛细血管后 PH (Group II) 是由左心疾病 (如二尖瓣疾病、左心室收缩或舒张功能障碍) 所引起，该疾病导致 RHC 的 PAWP 升高 (>15 mmHG)。PAH 可以是特发性肺动脉高压 (IPAH) ，具有遗传性、由药物和毒素引起或与潜在疾病相关。

结缔组织疾病（CTDs）是 PAH 最常见的相关疾病。系统性硬化症 (SSc) 是最常见的与 PAH 并发的 CTD，约占 CTD-PAH 病例的75%。PAH 是 SSc 的主要死亡原因，其预后比 IPAH 差。约 1-5% 的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者和 3-4% 的混合性结缔组织病 (MCTD) 患者患有 PAH。

尽管不常见，CTD-PAH 在原发性干燥综合征 (pSS) 、特发性炎性肌病 (IIM) 和类风湿性关节炎中也有报道。由于缺乏超声心动图筛查 (仅在 SSc 中推荐) 和基于 RHC 的研究，除 SSc 外的 CTD 中 PAH 的患病率数据并不可靠。

在 CTD 中可以检测出不同类型的 PH ，而非全是 PAH 。由于间质性肺病 (ILD) 的高发病率，这种疾病引起的 PH (Group III) 及其常见，尤其是在 SSc中。

SSc、SLE、MCTD 和 IIM4–6 患者的左心室 (LV) 舒张和收缩功能障碍已有记录，因此 Group II PH 也可能发生。

最后，必须考虑的其他 PH 类别包括慢性血栓栓塞性 PH (CEPTH，Gruop IV)，尤其是抗磷脂抗体呈阳性的 SLE 患者，以及 SSc 患者的肺静脉闭塞性疾病 (PVOD，Group V)。在某些情况下 (主要是在 SSc 中)，PH 的病因可能有多种因素，使其诊断和管理尤为困难。

- Endothelial dysfunction

对于 IPAH 而言，内皮功能障碍在 CTD-PAH 的发病机制中起着关键作用。血管活性介质产生的减少，以及血管收缩剂和增生介质的产生的增加，会影响血管张力并促进血管重塑。

- Inflammation and autoimmunity

越来越多的证据表明炎症和自身免疫可能导致 PAH 的发生和进展，尤其是 CTD-PAH.如图，总结了自身免疫和炎症在 CTD-PAH 发病机制中的潜在作用。

目前的证据表明，炎症和自身免疫主要在除 SSc 以外的 CTD-PAH 中发挥作用，说明了 SSc 和其他 CTD 在整体发病机制上的有所不同。

事实上，免疫抑制剂对 SSc-PAH 而言没有表现出有效作用，这可能是由于在这种情况下观察到的血管收缩剂 / 血管舒张剂失衡引起的内皮功能障碍所致。

最近的证据表明，活性炎症也可能导致 RV 功能障碍和衰竭，这是 PAH 预后的重要指标之一。尽管后负荷相当，SSc-PAH 患者的 RV 功能比 IPAH 患者的 RV 功能受损更多，且在前者的 RV组织样本中发现了更多的炎性细胞。

- Specific PAH therapies in CTD-PAH

特异性治疗主要针对于上述三种 PAH 内皮功能障碍信号通路。根据最新指南，CTD-PAH 患者的治疗应遵循与 IPAH 相同的治疗方法。

然而，CTD-PAH 的治疗方法更为复杂，主要是由于伴随的疾病 (如心肺受累) 和需要免疫抑制剂的情况。与 IPAH 不同，钙通道阻滞剂不推荐用于治疗 CTD-PAH，因为其长期疗效仅在0.6%的患者中得到证实。

- Strategies for PAH-specific treatment

针对上述三种途径的药物组合是 PAH 治疗的核心。与 IPAH 相同，CTD-PAH 患者的治疗方案应根据 PAH 诊断以及后续随访时的风险分层进行调整。根据临床风险评估、影像学和血流动力学，可将患者分为低、中、高风险类别。

- Immunosuppressants

研究表明，免疫抑制疗法对SLE-PAH患者有不错的疗效。

- Ongoing clinical trials

目前有几项关于 PAH 新型疗法的临床试验正在进行，其中部分格外关注于 CTD-PAH 患者。

- Differences between the treatment of SSc-PAH and other CTD-PAH

SSc-PAH 并不建议采用免疫抑制治疗，而对于其他 CTD-PAH 来说，临床实验已证明其有效性。

此外，在早期 (NYHA I–II) 诊断为 SLEPAH 和 MCTD-PAH 的病例中，及时使用皮质类固醇和免疫抑制剂可能导致血流动力学曲线正常化。然而，对于中重度病例来说，额外治疗是需要的。

目前的数据表明，血管扩张剂和免疫抑制剂的联合应用或许是 SS-PAH 和 IIM-PAH 的最有效疗法，进一步的研究有助于证明治疗这类患者的最佳方法。由于特异性血管扩张剂是治疗 SSc-PAH的主要药物，且预后不是很理想，因此联合治疗应比其他 CTD更早考虑。

PAH 是 CTDs 的并发症，尤其是 SSc、SLE 和 MCTD。目前最好的治疗方法应考虑风险和潜在的CTD，且因病人情况而定。同时也要牢记，在这些患者中，轻度的肺部和左心室疾病可能与 PAH 共存 (特别是在SSc中)。目前很多 RCT 正在对 PAH 的新疗法进行评估，其中一些对 CTD-PAH 意义重大。

Fayed, Hossam, and J Gerry Coghlan. “Pulmonary Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.” Seminars in respiratory and critical care medicine vol. 40,2 (2019): 173-183. doi:10.1055/s-0039-1685214